电影《捉迷藏》讲述了故事主人翁张家伟(霍建华饰)有一天接到了哥哥失踪询问电话，于是便到旧公寓寻找哥哥，未果，却结识了跟哥哥居住在同一层的苏红(秦海璐饰)母女，苏红对张家伟的哥哥表现出异常的恐慌和反感，失踪案件变得扑朔迷离。与此同时，张家伟的家人忽然间成为一个“神秘人”的袭击目标，张家伟一边抵挡着“神秘人”对家人的袭击，一边寻找哥哥的故事。
张家伟有一个幸福美满的家庭，妻子萍芝温柔贤惠，女儿梓萌活泼可爱。张家伟经营着一家餐厅，事业有成，住在豪华社区，标准社会中上层阶级，这样的生活被很多人羡慕着。
偶然一天，张家伟发现自己的店门口坐着一个流浪的疯子，他目光呆滞，用一个饮料瓶不断地喷出脏水来，这让有着严重洁癖的他非常不能接受。听服务员说，这个流浪汉常常出现在点门口，他脸上身上因为严重皮肤病造成的创口触目惊心，让他想起了自己的哥哥。
张家伟的哥哥张家辉从小也患有皮肤病，脸上布满了流着血和脓液的小疙瘩。家伟从小便不喜欢这个脏兮兮的哥哥，他总认为哥哥分走了父母的爱，小朋友的家庭都是一家三口，而自己分明就是家中多余出来的一个人。
这天晚上，张家伟接到了一个陌生人的电话，对方是哥哥的房东，打电话来告诉他张家辉失踪了。张家伟想起了哥哥不久前写给他的信，他想要见他，而家伟却一直不愿意与哥哥相认。这一晚，张家伟梦到那个流浪汉突然出现在他家的厨房中，大口地咀嚼食物，皮肤血肉模糊。
第二天，心存疑惑地张家辉便带着妻子来给过世的父母亲上香，他向亲戚问起哥哥的下落，亲戚说道张家辉是整个家族的耻辱，他没有脸再回到这里。也是到这个时候，萍芝才知道张家伟还有一个哥哥，叫做张家辉。
张家伟来到哥哥张家辉的公寓，房东告诉他张家辉是两年前从监狱刑满释放后出来后搬到这里来的。张家伟进入哥哥的房间，这里脏乱不堪，甚至无处落脚，他发现家中的牙刷有两套，还有很多女人的文胸，但房东坚决表示，只有张家辉一人住在这里。张家伟想向邻居打听哥哥的日常生活和下落，却被每一个人拒之门外。他在每一家的门前都发现了一些奇怪的符号和数字，通过观察他发现，符号中的方块代表男人，圆圈代表女人，三角代表孩子，而数字则表示人数。最后一间房间墙上画着一个对勾，这又代表着什么呢？
此时，萍芝正带着女儿梓萌在车上等着张家伟，孩子不耐烦再等下去，于是要求下车打游戏。萍芝将梓萌带到游戏机旁，一边打电话向闺蜜倾诉丈夫的秘密，一边上车寻找硬币。等到她再回头时，梓萌已经不在了，萍芝疯了一般在小街四处寻找，却发现孩子已经被流浪汉抱上了车，他坐在驾驶座上，锁了车门，冲着萍芝笑。萍芝急得大声哭喊，最终引来了附近居住的女人，用电棒吓走了流浪汉。
热情的女人将受到惊吓的张家伟一家请到自己的家中，他告诉张家伟夫妇，她叫苏红，丈夫定居在澳洲，她和女儿也即将搬去那里。小街周围很乱，苏红希望能在孩子上小学前搬离这里。苏红误张家伟夫妇是知道拆迁的消息才来这栋破旧的小楼里找房子的，张家伟向她道出实情说自己的哥哥住在隔壁。苏红听后立刻将三人赶出了家门，隔壁的人是变态，总是偷窥自己和孩子。
张家伟让妻子先回家，而萍芝却发现有一辆车一直跟着自己，这让她非常害怕。
这一晚，张家伟住到了哥哥的公寓中。女儿打电话告诉他，苏红家的小女孩儿告诉她那栋楼里有的人会藏到别人的家里，连主人都不知道。孩子的话让张家伟整晚都在小心翼翼中度过，第二天一早，张家伟听到房间中有动静，以为是哥哥回来了，却没想到却发现墙上的一个小洞，这个小洞竟然可以通到邻居的房间中去。张家伟折返回哥哥的房间，发现了他的小本子，上面赫然写着“他要夺回属于自己的一切”，他越来越确信，是哥哥要来报复他了。
萍芝带着梓萌回家，在车库中发现一个带着头盔手拿棍子的人一直尾随着自己，天真的梓萌透露出了家门的密码，萍芝预告到了危险，迅速地修改了密码。刚刚回到家中，萍芝便接到了快递的电话，她让梓萌独自在家，自己下楼取快递。萍芝拿在手中的快递盒轻飘飘的，正当她疑惑地时候，接到了丈夫的电话，家伟告诉他，在他回家之前不要给任何人开门。挂断了电话，萍芝拆开快递盒，里面空无一物，她立刻充满了不祥的预感，她边打着电话边冲回家中，嘱咐梓萌不要给任何人开门。
他们的预感都没有错，那个带着头盔的黑衣人正想方设法的想要打开家门，小梓萌被吓得嚎啕大哭起来，萍芝终于赶回家中，却差一点儿受到了蒙面人的毒手。
这次惊心动魄的事故彻底激怒了萍芝，在她强烈的要求下，张家伟终于告诉了他实情:张家伟还有一个大他十几岁的哥哥，叫做张家辉，十几岁时住进了少管所，后来因为强奸入狱，两年前刚刚被释放。然而他并没有告诉妻子，年幼的自己因为讨厌哥哥而撒了谎，做了伪证，给哥哥戴上了一个“强奸”的罪名。父母因为大儿子的不争气，将遗产全部给了小儿子，哥哥对此一直怀恨在心，他想要找自己夺回本该属于他的一切。
张家伟惊奇地发现自己的家及邻居家也都被画上了同样的记号。此时妻子打来电话，说孩子在花园中玩耍，而那个戴着头盔的黑衣人就女儿身边，张家伟赶回小区的花园，拼尽全力抓到了这个人，然而这只是一个骑摩托等女朋友的普通男孩儿。危险依然潜伏在张家伟一家的身边。
张家伟回到家中，发现家门开着，一个喝过的饮料瓶扔在桌上，他知道家中有人来过，有严重洁癖的他将家中的一切仔仔细细地擦洗了一遍。这一天晚上，他又梦到了那个黑衣人，他摘下了头盔，那就是自己的哥哥，他流着血的双手几乎将要把自己掐死。他惊醒后来到卫生间不停地洗手，甚至洗出了血来。朦胧中他发现了卫生间里的血迹，顺着血迹，张家伟回到卧室，看到满身红色疙瘩的哥哥正拥着自己的妻子入睡，他拿着球杆，用尽全力敲打着床上的哥哥，这个举动进行了熟睡的妻子，他才发现，刚刚发生的这一切都是他的幻觉。
张家伟决不能允许让妻子和女儿受到伤害，他留下纸条，告诉了妻子，正是因为小时候的谎言才毁了哥哥的一生，现在哥哥也要毁了他，他决定勇敢面对这一切。张家伟搬到了哥哥的房间中，受到了陌生人的攻击，这个人是隔壁住户璐璐的男朋友，璐璐已经失踪半个月了，焦急的男朋友将张家伟误以为璐璐的新男友，才对他大打出手。与男孩儿谈话中，张家伟又看到了那个蒙面人，他追了上去，进入到璐璐的房间，在衣柜中发现了璐璐的尸体。此时璐璐的男朋友也被蒙面人打死，张家伟与蒙面人激烈的打斗，他被刺伤了腿，但始终没有取下对方的头盔。蒙面人心病狂地想要杀了张家伟，在危急关头，苏红独自在家的女儿给他开了门，张家伟暂时躲开了蒙面人的追杀。
在苏红的家中，张家伟发现了很多高级的娃娃和各式钱包、手机。在他在疑惑之时，蒙面人悄悄地出现在他身后，将他打晕，用保鲜膜缠住了全身。此时，那个人终于摘下了头盔，她竟然是苏红！
苏红撒了谎，她没有定居在欧洲的丈夫，而是独自带着女儿艰难的生存，为了给女儿创造一个优越的成长坏境，她一次又一次的铤而走险，偷东西、杀人、抢占别人的房子，企图用所得的一切改善自己和女儿的生活。她将张家辉杀死，强占了他的房子，又怕此时被隔壁的璐璐知道，也将她残忍地杀害，这一次，她有盯上了家境优越的张家辉，她羡慕他们一家的生活，并且答应女儿，将带着她搬到他们的那个高档小区去。
萍芝深深感到了家中的不安全，正准备将梓萌送到朋友家，她让梓萌待在车上，自己上楼取钱包，却在电梯中遇到了丧心病狂的苏红，苏红将萍芝打伤，同样用保鲜膜缠住了她。此时的张家伟已经苏醒，他用尽全力解开了自己身上的保鲜膜，在赶回家中的同时打电话报了警。
警察赶到张家伟的家门口，见房间中没有响动便撤了出去。等不到妈妈的梓萌在车库中按响了家中的门铃，被苏红看到。她立刻到车库中想将梓萌解决掉，此时的张家伟已经赶回了家中的车库，他听到女儿的呼叫声立刻赶了上去。
苏红一路追着梓萌回到了家中，聪明的梓萌躲在衣柜中没有被苏红发现。张家伟赶回家后，梓萌终于冲向了爸爸，但也让躲在一旁的苏红抓个正着。
两人在房间中展开了“捉迷藏”，激烈的打斗让两人都精疲力尽，张家伟晕了过去。他醒来后，看到苏红正在收拾残局，她已经将这里臆想成为自己的家，家中被损坏的地板让她心疼不已。张家伟看到地上散落的酒，心中有了主意。他说服苏红，让他们一家三口安全地离开这里，否则就烧毁“她的家”，就在张家伟将要成功时，警察的敲门声再一次激怒了苏红，她再一次企图扼杀张家伟。
张家伟在无奈中，挣扎着用手边的打火机点燃了酒，苏红看着熊熊烈火燃烧起来，不顾一切地冲上去，想要扑灭家中的大火。而张家伟终于能得以逃脱。在这场大火中，苏红被毁了容，在监狱中，她依然没能走出她的臆想，她太想为女儿提供优越的环境，太想有一个温暖的家，却最终让自己身陷泥潭无法自拔。
张家伟在医院看到了哥哥张家辉的遗体，他死于一个月前，他并不是那个蒙面人，他从来没有想过要去伤害弟弟。在他凌乱不堪的家中，一直珍藏着张家辉一家四口的合影。