背景：
故事发生在前作《使命召唤4现代战争》的剧情之后5年。此时，俄罗斯已经被**主义分子控制，扎卡耶夫也被宣传成了新的俄罗斯英雄。与扎卡耶夫有密切关联的恐怖主义者弗拉基米尔·马卡洛夫掌控了俄罗斯激进恐怖组织，*再次不安定起来。为了应对严峻的*形势，英国空降特勤队、美国*情报局、美国海豹突击队等部门联合成立了“141特战队”，前作的主角“肥皂”则成为141特战队的队长。
美军剧情：
在美军剧情中，玩家可以控制三个人。一位是约瑟夫艾伦，一位是詹姆斯拉米雷斯，另一位是在空间站里的宇航员。
游戏开始时，玩家控制的是隶属于美国第75游骑兵团的约瑟夫艾伦，在阿富汗执行行动。后由于其表现*，被谢佛德将军招募加入了141特战队，并指定为美国*情报局潜伏在马卡洛夫*组织的卧底。
随后，艾伦在马卡洛夫的组织下到扎卡耶夫*机场实行恐怖袭击，向平民扫射。但随后艾伦的身份暴露，在从机场撤退时被马卡洛夫杀死。马卡洛夫以此为“讯息”，将*推到美国身上。果然俄罗斯方面在机场*调查之后认为这起恐怖袭击与美国有关。之后俄罗斯利用ACS模组瘫痪了美军卫星网络，并且海陆空三管其下，发动对美国的战争。
此时，玩家开始控制第75游骑兵团的二等兵詹姆斯拉米雷斯，跟随福利中士的领导，在华盛顿附近抵抗俄罗斯精锐部队。战斗中，拉米雷斯所在小队遭到伏击，陷入危机。此时的视角转向太空，玩家控制一名在空间站执行任务的宇航员，在太空中“观看”了一枚原子弹高大气层爆炸的情景，随后空间站被原子弹产生的冲击波击毁，宇航员也不幸阵亡。而原子弹爆炸后产生的强电磁脉冲让美国东部地区所有电子仪器*瘫痪。
拉米雷斯所在的部队戏剧性地得救。然而，美国空军误以为华盛顿已经失守，准备对华盛顿发动空袭，拉米雷斯的部队趁俄军载具瘫痪之际重夺美国*，发射了信号弹，使美国空军终止了空袭任务。